糖尿病治療薬と聞いて、どんなイメージを持たれますか？
そりゃ血糖を降下させる薬でしょ？と思われる方が居られるかと思いますが、
・・・はい、求めるところは概ねその通りです。
ただし、その結果につなげるための道筋、つまり薬剤の作用機序は多岐に渡ります。
先日、次世代の糖尿病治療薬（候補）として、ミトコンドリアに作用する大日本住友製薬のイメグリミンのお話をさせて頂きましたが、今日は現在活躍中のSGLT-2阻害薬のお話をさせて頂きます。
この薬が販売開始されたのは少し前ですが、作用機序はこれまでの糖尿病治療薬と一線を化すとてもユニークなものだったのです。
参考：イメグリミンのお話
「尿の生成の仕組み」と「糖の再吸収」
SGLT-2阻害薬の作用機序のお話をする前に、糖の再吸収について考えてみましょう。
人間は腎臓で不要な老廃物を排出しますが、その一時段階として糸球体でろ過が行われます。ここではコーヒー淹れるときのフィルタと同じような原理で血液から老廃物を濾し出すのです。フィルタを通らないたんぱく質や赤血球は濾し出されることはありませんが、小さな物質はその有用性のいかんを問わず、濾し出されてしまいます。
この段階の尿を原尿といいますが、この原尿は次の尿細管で99%再吸収され体内に戻ります。この再吸収の段階で、アミノ酸や糖、ナトリウム、カリウム、リン等の重要な物質を回収します。
つまり、あたりかまわず濾し出して、大事なものは後から回収する！というのが人間の排出の機構なわけです。なかなか豪快かつ綿密な仕組みです。
しかし、ここで回収しきれない糖は尿となって出てしまいます。つまり血糖が高すぎると尿に糖が混じる糖尿病となるわけです。（やや簡素化して記載しています。）
さて、糖が一度尿へ濾し出されて、その後回収されるという流れがご理解頂けたかと思います。
次に登場するのがSGLT-2阻害薬です。
SGLT-2阻害薬の作用機序
糖は一度原尿に濾し出された後に尿細管で再吸収されますが、ここで再吸収しないで外に出しちゃえ！というのが、SGLT-2阻害薬の簡単な作用機序です。（難しく言うと再吸収に係るトランスポーターの阻害です）
ちょっと面白いと思いませんか？血糖を直接減らすのではなく排出を促すのです。
糖尿病というと尿に糖が出ることが悪いことのように聞こえますが、糖尿病の悪いところはその合併症であり、尿に糖が出ること自体はクリティカルな問題ではないのです。
この作用機序には利点も欠点もあります。次の項目でまとめてみました。
SGLT-2阻害薬の利点と欠点
利点としては
血糖を直接下げるわけではないので、腎臓への負担が少なく、低血糖のリスクも低いです。また血圧低下や体重の減少効果等もあります。
作用機序が従来の薬と異なるため、併用しやすい点を利点として考えることもあります。
欠点としては、
尿の糖分が増すため、尿路感染症等のリスク（特に女性）が上昇します。
また尿量が増えますので、脱水のリスク（特に高齢者）も上昇します。
余談ですが、通常、糖尿病の臨床試験では尿糖の確認項目がありますが、これらの試験ではありませんでした。
なぜだかお分かりになりますか？
そうです、尿に糖を排出するこの薬で尿糖のチェックをしたら、一発で実薬だとばれてしまうからです。
第3相試験は通常は二重盲検試験（Dr.も患者さんもどちらが実薬かプラセボか分からない）で行いますので、実薬とばれてしまっては試験にならないのですね。
・・・体重が減少したり、明らかに尿が泡立ったりと、分かりやすかったよ！とも聞いておりますが（笑）
慢性心不全の追加適応（フォシーガ）
さて、SGLT-2阻害薬について見てきましたが、今回取り上げる薬剤はアストラゼネカのフォシーガ（ダパグリフロジン）です。
この薬は「慢性心不全」の追加適応を国内で申請しました。
これのすごいところは「糖尿病にかかわらない慢性心不全」で追加適応を申請したことなんですね。
糖尿病の薬なのに、糖尿病と直接関係しない（というとやや語弊がありますが）疾患の適応を申請しようというのです。
先日ご紹介したドラッグリポジショニングの事例として考えても差し支えないかと思います。
ではなぜSGLT-2阻害薬が慢性心不全に効果があるのでしょうか？
詳細は明らかにされていませんが、SGLT-2阻害薬には心血管や腎臓の血管を保護する作用が知られておりますので、その機序が関連しているのではないかと、私は推察します。その場合はフォシーガにかかわらず、他のSGLT-2阻害薬にも一定の効果が認められる可能性も考えられますね。
今回の申請は、グローバル第3相試験「DAPA-HF」の結果に基づくものとなります。
この試験は2型糖尿病の有無に関わらず、左室駆出率が低下した心不全患者を対象にした世界初の臨床試験です。
主要評価項目である入院・緊急診断と定義される心不全の悪化、心血管疾患を原因とする死亡リスクを26％低下させるという結果を出しており、適応追加が期待できます。
ちなみに追加適応を取れば、ジェネリックと差別化ができます。
その点でもこのような臨床試験は有用なわけです。
まとめ
今日はSGLT-2阻害薬について考えてきました。
糖尿病治療薬なのに糖を尿に出させるという、ちょっと洒落たお薬です。
糖尿病のみならず、慢性心不全という他の適応の追加の可能性も出てきました。
販売されてから結構経ちますが、まだまだこれからも活躍していけるお薬なのではないでしょうか。
今後に期待ですね！
雑記
たまに雑記的な内容をおまけで組み込もうかなと思います。
本ブログで取り上げるテーマはちょっと取っつきににくい内容もありますけど、高尚なブログってわけじゃないので、そのあたりのイメージを緩～くしていこうかなと思います。
ちなみに私、自分でコメントする時は大して構えずにちょろっと書いてしまうのですが、もしかしてもう少しかしこまって書かなきゃいけなかったかもっ？とちょっと反省しています（笑）
最近スマホからコメントできない時があって、お家でパソコンからコメントする時は若干かしこまっているつもりです！若干ね。
雑記的なところはまとめに組み込むか、最後におまけでつけますので、真面目な内容をお好みの方はさらっと流してくださいね。
あ、ちなみに本文はこれでも大真面目で書いているので、そこは否定しないで！（笑）
